全球资讯：基于20基因模型 更精准识别KRAS G12C抑制剂治疗获益患者【精准肿瘤资讯43】

北卡罗来纳大学开发了一个20基因模型，可评估肿瘤患者是否真正依赖KRAS，以及是否能从KRAS G12C抑制剂治疗中获益。

尽管尚未在临床试验中评估该模型的预测效果，但由北卡罗来纳大学肿瘤学系医学副教授Chad Pecot领导的研究，希望KRAS抑制剂开发的制药公司，能够关注基因特征识别KRAS抑制剂应答患者的性能。

(资料图片仅供参考)

Pecot团队本月发表在 PLOS Computational Biology一项研究，报道了名为K20的基因特征模型的性能。期待制药公司和其他研究人员进一步验证该模型的预测性能，可帮助临床医生更好地识别从KRAS G12C抑制剂治疗中潜在获益的患者，甚至可帮助提高KRAS G12C突变患者的应答率。

Pecot指出，目前已获批的2款KRAS G12C抑制剂（Amgen的 Lumakras（sotorasib）和Mirati Therapeutics的 Krazati（adagrasib）），与其他肺癌靶向药相比，临床试验中患者临床获益中等，这促使他们开展了该项研究。

他说：“如果我们对比其他肺癌靶向药物，如针对EGFR突变、ALK融合、ROS1重排和RET阳性的抑制剂，应答率通常在60%-70%。”。“而sotorasib和adagrasib应答率仅为40%，对我来说并不奇怪，但对癌症患者和家属来讲，可能会令人失望。”

他解释说，KRAS突变不同于肺癌其他可靶向基因突变。Pecot指出：“即使是已知的激活突变，如KRAS G12C，并不意味着肿瘤依赖于该突变。”。“这是与其他任何驱动基因变异相比的巨大差异。”

Pecot团队的该项研究建立前期的研究基础上，此前的研究表明，并非所有KRAS突变肿瘤的增殖和生长都必须依赖KRAS。早期的研究也产生了一个基因表达特征，用于评估肿瘤是否依赖KRAS。

虽然第一代KRAS抑制剂Lumakras和Krazati在肺癌治疗中患者获益效果适中，但当前Loxo Oncology、Genentech和Innovent等公司的新一代KRAS抑制剂早期临床试验数据显示更优的效果。随着KRAS抑制剂赛道逐渐拥挤，更需要可靠的预测工具来筛选潜在获益患者。

Pecot团队开发的K20模型，基于DEMETER2识别细胞系分子特征，识别潜在获益者，DEMETER2是一个RNA干扰（RNAi）筛选数据集，整合了Broad Institute Project Achilles、Novartis Project DRIVE和2016年cell上发布的大型乳腺癌数据集。随后，在接受G12C抑制剂处理的KRAS G12C突变肺癌细胞系中，进一步验证了该模型在预测KRAS依赖性方面的能力。

K20模型整合了20个预测因子，包括19个基因表达和KRAS突变状态，以评估肿瘤是否依赖于KRAS。研究人员在存在KRAS G12C突变和无该突变的14个肿瘤类型中评估了该模型。

Pecot团队基于该研究得出结论，肺癌细胞系中，仅检测KRAS G12C突变“不足以作为接受KRAS G2C抑制剂治疗并从中获益的依据”。然而，K20模型能够预测KRAS G12C突变肺癌细胞系对KRAS的依赖性，这些细胞系经G12C抑制剂ARS1620处理。

研究人员同时评估了KRAS突变率较高的多个癌种对KRAS突变的依赖性，包括肺癌、胰腺癌和结直肠癌。结直肠癌中，93例KRAS突变肿瘤中，基于K20模型结果，3例可能对KRAS抑制耐药。胰腺癌中，他们发现K20模型可以识别哪些肿瘤，例如存在拷贝数变异的肿瘤对KRAS G12C抑制剂更敏感。肺癌中，K20模型发现一些KRAS野生型肿瘤可能对KRAS抑制剂治疗敏感。

研究人员指出，不同肿瘤类型，影响KRAS依赖性的突变特征和免疫亚型各有差异。如，肺癌中，STK11、p53和EGFR突变在KRAS依赖性中起重要作用，而异常内分泌分化的外分泌型以及免疫原型胰腺癌中，KRAS依赖性得分更高。

他还希望其他研究团队和临床试验研究者能够测试该模型的预测能力。

由于KRAS抑制剂应答效果适中，Pecot认为需要更精准的手段，识别从药物治疗中获益的潜在患者。他回顾了EGFR抑制剂最初在肺癌治疗中有效应答率较低的情况下，基于标志物预测，将潜在获益患者锁定到EGFR突变患者后，该药物迅速成为肺癌治疗的主要手段。

他解释道：“如出一辙，仅基于KRAS突变，并未呈现预想的应答效果。”。“KRAS抑制剂将不得不遵循更精细的精准医学，不能仅凭基因突变，因为存在KRAS突变并不意味着存在KRAS依赖度，我们需要的不仅仅是突变。”

参考资料：

Gene Signature Shows Need to Look Beyond KRAS Mutation Status to ID Best Responders | Precision Medicine Online

关键词：